Comparison of Equimolar Doses of Mannitol and Hipertonic Saline for the Treatment of Elevated Intracranial Pressure After Traumatic Brain Injury

Comparison of Equimolar Doses of Mannitol and Hipertonic Saline for the Treatment of Elevated Intracranial Pressure After Traumatic Brain Injury

A Systematic Review and Meta-Analysis

A proposta deste artigo foi comparar a efetividade de soluções equiosmolares na redução da pressão intracraniana em pacientes portadores de trauma de crânio. Neste contexto, surgem duas soluções largamente utilizadas na literatura(Manitol e Salina Hipertônica), porém com associações, concentrações, dosagens e velocidade de infusões diferentes.

O objetivo dos autores foi selecionar trabalhos  randomizados e controlados que confrontassem as duas soluções de forma equiosmolar tendo como desfecho primário a avaliação da pressão intracraniana imediatamente após o término da solução e como desfecho secundário a variação da osmolaridade ao final da infusão, e a variação da pressão intracraniana 30, 60 e 120 minutos após o término na infusão.

Após metodologia rigorosa apenas 7 artigos foram selecionados. Devido a restrição metodológica algumas limitações são pertinentes de comentar: amostra relativamente limitada; soluções com concentrações/dosagens (Manitol 15% - 0,42ml/kg, Manitol 20% - 4ml/kg, Manitol 25% - 0,75ml/kg, Salina 7,2% / HES – 200/0.5, Salina 7,5% / Dextran-70 6% - 100ml,  Salina 7,45% - 100ml , Salina 7,5% - 2ml/kg, 250 ml, Salina 15% -0,42ml/kg ) e velocidade de infusão (bolus, 5 minutos, 20 minutos, 30 minutos) variáveis; dois estudos ainda apresentaram associação de expansores plasmáticos (dextran e Hidroxietilamido) com salina, cujo benefício teórico da associação poderia ser diferente da salina isolada; efeitos adversos não foram avaliados (hipotensão arterial nas infusões em bolus e em 5 minutos); variáveis que podem interferir na pressão intracraniana ( volume de fluído infundido, utilização de vasopressores, pressão arterial) não foram avaliadas.

Os resultados dos artigos selecionados evidenciaram que após 30 minutos de administração o manitol e a salina hipertônica apresentavam o mesmo efeito em reduzir a PIC, porém com 60 e 120 minutos os benefícios da salina hipertônica foram superiores. Não houve diferença estatística na osmolaridade sérica entre os pacientes que utilizaram manitol e salina hipertônica.

Considerando as limitações, o estudo conclui: a solução salina hipertônica é mais efetiva que o manitol para reduzir a pressão intracraniana em casos de traumatismo cranioencefálico.

Gustavo Cartaxo Patriota

Coordenador Departamento Neurointensivismo  da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia.

Coordenador Serviço de Neurocirurgia do Hospital de Emergência e Trauma Senador Humberto Lucena.

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Manitol "Bolus"

O manitol é um açucar de seis carbonos semelhante a manose, sendo pioneramente introduzido para redução da pressão intracraniana por Wise B.L.  e  Chater N.  em 1962.

A melhor velocidade de infusão das soluções hiperosmolares é algo ainda indefinido na literatura médica. Estudos sugerem que o Manitol 20% deve ser infundido numa velocidade não inferior a 10 minutos com o risco de causar hipotensão.  Apesar deste conceito, persiste na prática clínica o conceito de realizar o manitol no menor tempo possível, comprimindo o frasco ampola de manitol (Bolus).

O caso abaixo reporta um paciente com episódios de hipertensão intracraniana que foi submetida a uma infusão em "bolus" de uma solução de Manitol 20% ( 1g/kg ou 5m/kg ) durante cinco minutos. Observe que a redução dos níveis de pressão intracraniana ocorre de maneira muita rápida havendo uma  redução de 40% nos primeiros 15 minutos, redução de 60% após 30 minutos e redução de 80% após 60 minutos.  

Em contrapartida, a pressão arterial média apresentou uma redução inicial de aproximadamente 20 % o que poderia comprometer hemodinâmicamente a paciente, mas não o fez.

 inicial

Portanto, orienta-se infundir soluções hiperosmolares de manitol em tempos não inferiores a 10 minutos em uma dose de 1g/kg ( 5ml/kg ) para que não haja risco de hipotensão.

Qual solução hiperosmolar utilizar ? Manitol ou Salina Hipertônica ?

Qual solução hiperosmolar utilizar ? Manitol ou Salina Hipertônica ?

O entendimento da farmacodinâmica e farmacocinética das soluções hiperosmolares, em especial o manitol e a solução salina hipertertônica nos permite racionalizar o uso destas substâncias em eventos de hipertensão intracraniana baseado em 6 perguntas:

O paciente está estável hemodinamicamente? Pacientes hipotensos (PAS < 90 mmHg) a utilização de SSH apresenta o racional de elevar a pressão arterial média (PAM) e reduzir a pressão intracraniana (PIC).

O paciente apresenta integridade da barreira hematoencefálica (BHE)? Pacientes com lesões intra-axiais (contusões, hematomas cerebrais) podem acumular manitol no tecido cerebral devido ao índice de reflexão 0,9 , apresentando episódios de hipertensão intracraniana "rebote". O índice de reflexão da SSH é 1, ou seja , ocorre uma reflexão total sem acúmulo tecidual cerebral.

O paciente apresenta integridade função renal (Cr < 2; mOsm < 320)? A farmacocinética do manitol evidencia uma eliminação renal sem que haja modificação estrutura molecular. A SSH também apresenta eliminação renal, porém em episódios de insuficiência renal (IRA) a monitoração do sódio sérico é bem mais simples que o manitol sérico.

O paciente apresenta sódio sérico > 160 ? Níveis elevados do sódio podem alterar o nível de consciência e sua variação acima de 10 mEq/dia está relacionada a mielinólise pontina. Nesta situação seria racional utilizar do manitol como armamentário terapêutico.

O paciente utilizou dose manitol > 2g/kg/dia? Nesta situação o racional seria utilizar a SSH afim de não aumentar a intensidade de tratamento NINDS DATA COMMON ELEMENTS.

O paciente utilizou dose SSH > 0,3/Kg/dia? Nesta situação o racional seria utilizar o manitol afim de não aumentar a intensidade de tratamento NINDS DATA COMMON ELEMENTS.

Solução Salina Hipertônica: Padronização Científica

Vários estudos demonstraram a eficácia da solução salina hipertônica (SSH) em reduzir elevações da pressão intracraniana, porém são estudos não comparáveis entre si devido a variabilidade doses, composições e velocidade de infusão.

O NINDS COMMON DATA ELEMENTS surgiu com o intuíto de harmonizar a informação para facilitar a pesquisa. Na avaliação da intensidade das intervenções para o tratamento da hipertensão intracraniana no trauma, a solução salina hipertônica localiza-se no:

Nível 2 (SSH < 0,3g / kg /24h) 

e no 

Nível 3 (SSH ≥ 0,3g / kg /24h).

Consideremos um paciente de 75kg com escapes de hipertensão intracraniana que necessite utilização de soluções hiperosmolares (SSH 3%,   5ml/kg  =  0,15g / Kg ).

Portanto, serão necessários 375 ml desta solução por dose. O que significa dizer que se utilizarmos esta dose 2 vezes ao dia, modificaremos o nível da intervenção de 2 para 3 e, independente da solução escolhida e da dose, a informação permanece comparável entre os estudos. 

A velocidade de infusão realmente é o que necessita uma padronização, visto que existem diferentes bombas de infusão no mercado. A melhor velocidade de infusão ainda não estar estabelecida na literatura. O que é bem verdade, é que velocidade de infusão muito rápida (< 10 minutos) está relacionada a uma reação parassimpática pulmonar que ocasiona hipotensão arterial, e a infusão lenta  retarda o tratamento do controle da hipertensão intracraniana.

Exemplo:

Paciente 75 kg

Utilizado SSH 3%  5ml /Kg

Portanto 375 ml

Bomba de Infusão com velocidade máxima de 999ml / h, portanto o tempo de infusão desta solução foi de 20,52 minutos.

Após 30 e 60 minutos do início da infusão, a redução da pressão intracraniana era 34% da PIC inicial.
Portanto este gráfico sugere que a velocidade de infusão influencia no tempo de alcance do platô de redução máxima da PIC.

Salina Hipertônica : Curva Pressórica Intracraniana e Mecanismo de ação

Hiponatremia: Mecanismos de adaptação encefálicos

Hiponatremia

Embora a restrição hídrica beneficie todas as formas de hiponatremia, essa não é a terapia de escolha em todos os casos. Hiponatremia associada à depleção extracelular de volume requer correção do déficit de sódio. Por outro lado, salina isotônica é inadequada para corrigir síndrome de secreção inapropriada de ADH. Se administrada, o crescimento do sódio sérico  é pequeno e transitório, culminando com a maior concentração de sódio na urina e a consequente piora da hiponatremia. 

É necessário acompanhamento cauteloso para que o diagnóstico seja confirmado antes de causar danos substanciais  ao paciente. Deve-se estar sempre atento ao possível diagnóstico de hipotireoidismo e insuficiência adrenal. A presença de hipercalemia é sugestiva de insuficiência adrenal.

Enquanto pacientes com hiponatremia assintomática persistente requerem manejo parcimonioso, os que apresentam hiponatremia sintomática devem receber rápida, porém controlada, correção do sódio sérico. O uso prudente de salina hipertônica pode salvar vidas, enquanto as falhas no seguimento de recomendações de tratamento podem causar consequencias devastadoras e até mesmo letais.

Hipernatremia: Mecanismos de adaptação encefálicos

Hipernatremia

O tratamento da hipernatremia requer: tratar a causa subjacente e corrigir a hipertonia. O controle da causa pode ser feito através do controle da perda de fluídos do trato gastrointestinal, controle da febre, hiperglicemia e glicosúria, tratando hiper e hipocalemia, moderando poliúria induzida por lítio ou corrigindo a alimentação.

Em pacientes com hipernatremia desenvolvida após um período de horas a rápida correção do distúrbio melhora o prognóstico sem aumentar o risco de edema cerebral; em tais pacientes a redução na concentração sérica de sódio de 1mmol/L por hora é apropriada.

Por outro lado, em pacientes com hipernatremia de duração longa ou desconhecida é prudente que a correção seja com ritmo lento. Nesse grupo, a taxa máxima de redução da concentração de sódio sérico é de 0,5 mmol/L por hora, com intuito de prevenir edema cerebral e convulsões.

Portanto, é recomendado uma redução de 10mmol/L por dia para todos os pacientes com hipernatremia, exceto aqueles em que o distúrbio se desenvolveu em um período de horas. O objetivo do tratamento é reduzir a concentração sérica de sódio para 135-145 mmol por litro. Como o risco de edema cerebral aumenta com o volume infundido, este deve se restringir ao exigido para corrigir a hipertonicidade.

Em caso de convulsões na admissão é remendado: terapia anti-convulsivante e ventilação adequada.

Osmoterapia em Neurointensivismo

A utilização de agentes hiperosmolares para o tratamento da hipertensão intracraniana foi iniciada no século 20, não obstante persistimos sem protocolos terapêuticos que facilitem o entendimento farmacológico destas soluções quando comparado seus efeitos em doses isosmolares.

A revisão em anexo facilita bastante este entedimento.

Salina Hipertônica x Manitol

Como otimizar seu uso?
Quando utilizar uma ou outra?
Existe uma melhor estratégia de utilização?

Comparison of mannitol and hypertonic saline in the treatment of severe brain injuries

Clinical article

Nikolaos Sakellaridis, M.D.,1 Elias Pavlou, M.D.,2 Stylianos Karatzas, M.D.,3 Despina Chroni, M.D.,4 Konstantinos Vlachos, M.D.,1 Konstantinos Chatzopoulos, F.R.C.S.,2 Eleni Dimopoulou, F.R.C.P.,4 Christos Kelesis, B.Sc.,1 and Vasiliki Karaouli, F.R.C.P.3

1Department of Neurosurgery, 2First Intensive Care Unit, 3University of Athens Department of Intensive Care,
and 4Second Intensive Care Unit, KAT National Hospital, Attica, Greece

Object. The purpose of this study was to compare the effects of mannitol and hypertonic saline in doses of similar
osmotic burden for the treatment of intracranial hypertension in patients with severe traumatic brain injury.

Methods. The authors used an alternating treatment protocol to compare the effect of hypertonic saline with that
of mannitol given for episodes of increased intracranial pressure in patients treated for severe head injury at their
hospital during 2006–2008. Standard guidelines for the management of severe traumatic brain injury were followed.
Elevated intracranial pressure (ICP) was treated either with mannitol or hypertonic saline. Doses of similar osmotic
burden (mannitol 20%, 2 ml/kg, infused over 20 minutes, or saline 15%, 0.42 ml/kg, administered as a bolus via a
central venous catheter) were given alternately to the individual patient with severe brain injury during episodes of
increased pressure. The dependent variables were the extent and duration of reduction of increased ICP. The choice
of agent for treatment of the initial hypertensive event was determined on a randomized basis; treatment was alternated
for every subsequent event in each individual patient. Reduction of ICP and duration of action were recorded
after each event. Results obtained after mannitol administration were statistically compared with those obtained after
hypertonic saline administration.

Results. Data pertaining to 199 hypertensive events in 29 patients were collected. The mean decrease in ICP
obtained with mannitol was 7.96 mm Hg and that obtained with hypertonic saline was 8.43 mm Hg (p = 0.586, equal
variances assumed). The mean duration of effect was 3 hours 33 minutes for mannitol and 4 hours 17 minutes for
hypertonic saline (p = 0.40, equal variances assumed).

Conclusions. No difference between the 2 medications could be found with respect to the extent of reduction of
ICP or duration of action. (DOI: 10.3171/2010.5.JNS091685)

Key Words • mannitol • hypertonic saline • trauma • brain injury •intracranial hypertension • osmotic burden